MK-1775 CAS:955365-80-7

Qu'est-ce que MK-1775?

MK-1775 est un inhibiteur du point de contrôle Kinase Wee1 (IC50 = 5.2 nm).1 Il a été démontré qu'il inhibe la phosphorylation de CDC2 à Tryosine-15, qui abroge le point de contrôle des dommages à l'ADN G2.1 dans des tumeurs déficientes en p53 qui s'appuient uniquement sur le point de contrôle G2 sur les dommages à l'ADN, MK-1775, en combinaison avec des agents chimiothérapeutiques endommageant l'ADN, induire l'apoptose in vitro et potentialiser l'inhibition de la croissance tumorale in vivo.

Le traitement MK-1775 a conduit à l'inhibition de la kinase WEE1 et à la réduction de la phosphorylation inhibitrice de son substrat cdc2. MK-1775, Lorsqu'il est dosé avec de la gemcitabine, abrogé l'arrêt du point de contrôle pour promouvoir l'entrée mitotique et facilité la mort des cellules tumorales par rapport aux tumeurs témoins et traitées à la gemcitabine. La monothérapie MK-1775 n'a pas induit de régressions tumorales. Cependant, La combinaison de la gemcitabine avec MK-1775 a produit une activité anti-tumorale robuste et une réponse de régression tumorale remarquablement améliorée (4.01 pli) par rapport au traitement de la gemcitabine dans les tumeurs déficientes en p53. Les courbes de repousse des tumeurs tracées après la période de traitement du médicament suggèrent que l'effet de la thérapie combinée est plus durable que celui de la gemcitabine. Aucun des agents n'a produit de régressions tumorales dans des xénogreffes de type p53-wild.

MK-1775 inhibe la kinase WEE1 de manière compétitive à l'ATP. Par rapport à wee1, Affichages MK-1775 2- à 3 fois moins puissant moins contre oui avec IC50 de 14 nm, 10-Pliez moins de puissance contre sept autres kinases avec >80% inhibition à 1 μm, et >100-plier la sélectivité sur le myt humain 1, Une autre kinase qui inhibe la kinase dépendante de la cycline 1 (CDC2) par phosphorylation sur un site alternatif (Thr14).

En abrogeant le point de contrôle des dommages à l'ADN via le blocage de l'activité WEE1 dans les cellules WIDR portant p53 muté, Le traitement MK-1775 inhibe la phosphorylation basale de CDC2 à Tyr15 (CDC2Y15) avec ec50 de 49 nm, et supprime la gemcitabine-, carboplatine- ou la phosphorylation induite par le cisplatine de CDC2 et un arrêt du cycle cellulaire d'une manière dose-dépendante, avec ec50 de 82 nm et 81 nm, 180 nm et 163 nm, ainsi que 159 nm et 160 nm, respectivement. Traitement MK-1775 seul à 30-100 NM n'a pas d'effet antiprolifératif significatif dans les cellules WIDR et H1299, Alors que MK-1775 à 300 nm, suffisant pour inhiber Wee1 par >80%, affiche des effets antiprolifératifs modérés mais significatifs par 34.1% dans les cellules widr et 28.4% dans les cellules H1299.